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Apesar de Titan Quest ser um jogo baseado na mitologia grega, sua história foge um pouco do comum: após uma série de acontecimentos terríveis, a conexão entre o mundo dos homens e o dos deuses foi perdida.
O jogador entra na pele de um herói — cujo nome e sexo são definidos pelo usuário — e deve combater seres fantásticos como minotauros, centauros, górgonas e sátiros em sua missão para reativar a conexão entre os dois mundos.
Titan Quest possui jogabilidade muito parecida com a de Diablo 2 e oferece 36 classes diferentes, sendo 28 delas híbridas. O jogo é dividido em três atos e todos se passam em locais reais: Grécia, Egito e China, incluindo até mesmo uma visita à Muralha da China.